Un domaine de plus d’application néphrologique des iSGLT2 : la maladie lithiasique urinaire

Des études post hoc des essais cliniques et de registre chez les patients DT2 ont montré une réduction de la survenue de lithiases urinaires après initiation d’un iSGLT2, notamment comparé à l’initiation d’un inhibiteur de DPP4(1). Anderegg et al. ont publié récemment dans Nature Medicine les résultats de l’essai SWEESTONE, le premier essai thérapeutique de phase 2 en double aveugle, randomisé en cross over, étudiant le bénéfice d’un iSGLT2 dans la prévention de la récidive lithiasique chez des patients non diabétiques(2). Mené au Centre hospitalier universitaire de Berne (Suisse), cet essai a inclus des adultes non diabétiques, normo-rénaux (DFGe > 60 mL/min/1,73 m2), présentant une maladie lithiasique urinaire primitive calcique ou urique, entre août 2021 et décembre 2022. La séquence de traitement était randomisée pour recevoir de l’empagliflozine 25 mg/jour ou un placebo pendant 2 semaines avec une période de wash-out de 2 à 6 semaines entre les 2 séquences thérapeutiques. L’intervention consistait à recueillir après 2 semaines de traitement une biologie sanguine à jeun et des urines des 24 heures pour y étudier les facteurs lithogènes (calciurie, uricurie, citraturie…), en calculant particulièrement l’indice de sursaturation des urines (relative supersaturation ratio, RSR). Le RSR est un indicateur du risque de récidive lithiasique, car la sursaturation est un des principaux moteurs de la calculogenèse. La population était principalement représentée par des hommes (75 %), caucasiens ayant une maladie lithiasique active (3 épisodes lithiasiques dans les 10 dernières années). Les 21 patients lithiasiques uriques (AU SF) étaient plus âgés (59 ans vs 44 ans), avec un profil de syndrome métabolique (60 % hypertendus, IMC plus élevé, HbA1c plus élevée 5,7 %). D’autre part, la majorité des 25 patients ayant des lithiases calciques (Ca SF) avaient une maladie lithiasique de nature oxalocalcique (93 %), avec seulement 7 % de lithiases à prédominance phosphocalcique. Chez les Ca SF, seul le RSR phosphocalcique était significativement réduit de 36 % (IC95% : -48 % à -21 %) sous empagliflozine, tandis que chez les AU SF, seul le RSR urique était significativement réduit de 30 % (IC95% : -44 % à -12 %). Le RSR oxalocalcique n’était pas significativement diminué sous empagliflozine, quelle que soit la nature de la maladie lithiasique sous-jacente. Parmi les critères secondaires étudiés, il a été observé l’augmentation logique de la glycosurie et de l’excrétion osmolaire sur 24 heures sous empagliflozine. Quel que soit le groupe, l’uricémie était plus basse sous empagliflozine (196 vs 292 µmol/L chez Ca SF et 290 vs 352 µmol/L chez AU SF) et la citraturie plus élevée (4,9 vs 3,2 mmol/24 h chez Ca SF et 4,2 vs 3,7 mmol/24 h chez AU SF). Chez les Ca SF, la calciurie était plus élevée sous empagliflozine que sous placebo (8,1 vs 6,2 mmol/24 h) et le pH urinaire plus bas (5,6 vs 5,8), tandis que chez les AU SF la calciurie n’augmentait pas et le pH urinaire avait plutôt tendance à augmenter (5,6 vs 5,3). Il n’a pas été observé d’effet indésirable grave sous empagliflozine. Cet essai est intéressant pour préciser l’intérêt des iSGLT2 dans la maladie lithiasique. Le critère principal de jugement (réduction du RSR) est certes un critère indirect pour prédire la réduction des récurrences lithiasiques, mais validé dans de multiples études. Il est associé à un « effet dose » (plus le RSR est réduit, plus le risque de récurrence lithiasique est réduit) et a l’avantage d’être rapidement évaluable après une modification thérapeutique. En effet un critère dur comme, par exemple, la récidive clinique ou radiologique de lithiase nécessite une méthodologie d’essai thérapeutique bien plus longue et complexe avec un effectif plus élevé. Cet essai était donc le premier jalon nécessaire pour envisager un futur essai thérapeutique de plus grande puissance dans une population la plus à même de bénéficier du traitement. La réponse clinique à l’empagliflozine était différente au traitement selon le profil du patient et la maladie lithiasique sous-jacente. L’empagliflozine n’a pas eu d’effet significatif sur le RSR OxCa, alors que la lithiase oxalocalcique est la lithiase la plus fréquente actuellement. Malheureusement, il n’y avait pas d’information sur le sous type de lithiase oxalocalcique : whewellite (oxalate dépendante) ou weddellite (calcium dépendante). L’élévation observée de la calciurie sous empagliflozine chez les Ca SF pourrait être en lien avec une part diététique (majoration des apports sodés et protidiques estimés sur la natriurèse et l’urée urinaire des 24 heures), mais aussi par réduction de la réabsorption proximale paracellulaire de calcium sous l’effet de l’iSGLT2. Donc l’utilisation d’empagliflozine chez des Ca SF pourrait aggraver l’hypercalciurie. Une combinaison avec les autres traitements visant à limiter la calciurie (notamment les diurétiques thiazidiques) serait intéressante à étudier. Par contre, ce qui semble intéressant est la majoration franche sous empagliflozine de la citraturie, un des principaux inhibiteurs de cristallisation urinaire, particulièrement efficace dans l’hypercalciurie. Les hypothèses physiopathologiques évoquées sont la réduction de la réabsorption de citrate dans le tubule contourné proximal par down-régulation des récepteurs apicaux et une modification du métabolisme intracellulaire du glucose (stimulation néoglucogenèse et ammoniogenèse). Cette majoration de la citraturie et la baisse du pH urinaire est possiblement à l’origine de la baisse du RSR phosphocalcique chez les Ca SF, car le mécanisme lithogène est calcium- et pH-dépendant, contrairement à celui oxalocalcique. Il n’a pas été observé de majoration du volume de diurèse sous empagliflozine au cours de l’étude. Il s’agit en effet d’un des principaux axes thérapeutiques pour réduire la récurrence de la maladie lithiasique, quelle que soit sa nature, visant à obtenir une diurèse > 2 L-2,5 L/24 h selon les différentes recommandations internationales. Contrairement aux patients DT2, les patients non diabétiques ont une charge filtrée de glucose moindre donc la polyurie osmotique induite par la glycosurie sous empagliflozine est moindre. Enfin, concernant les AU SF, malgré un effet uricosurique de l’empagliflozine, le RSR AU a diminué. Le pH urinaire est très important dans la maladie urique car un pH urinaire acide favorise la cristallisation urinaire. La maladie urique étant liée au syndrome métabolique, il existe chez ces patients un défaut d’ammoniogenèse proximale. L’élévation du pH urinaire chez les patients uriques traités par empagliflozine pourrait être en partie liée au syndrome métabolique sous-jacent, mais aussi possiblement à une absorption intestinale des alcalins différente de celle des Ca SF. Les limitations de cet essai sont bien sûr le faible effectif de patients et la durée courte de traitement. Cependant le design en cross over est intéressant car le patient est son propre témoin, ce qui est particulièrement intéressant dans la maladie lithiasique étant donné l’impact du régime alimentaire sur la lithogenèse. À noter que la dose de 25 mg d’empagliflozine est la dose prescrite à visée antidiabétique et non néphro- ou cardioprotectrice (10 mg/j). Un autre essai suisse a mis en évidence une réduction du RSR phosphocalcique chez des volontaires sains traité par empagliflozine 10 mg/j(3). En conclusion, cet essai thérapeutique apporte des pistes intéressantes pour l’utilisation des iSGLT2 dans la maladie lithiasique chez les patients non diabétiques, en ciblant les sous-groupes de patients pouvant en tirer le plus de bénéfice (lithiase urique et lithiase phosphocalcique) et en orientant sur les mécanismes sous-jacents anti-lithogènes (majoration de la citraturie, modification du pH urinaire). Un essai thérapeutique de phase III de plus forte puissance est désormais nécessaire pour confirmer ces résultats.