Inflammation microvasculaire de greffe rénale, une étude confirmatoire à grande échelle

Historiquement, le premier type de rejet rencontré par Vorony en 1933 a ainsi été le rejet hyperaigu, un rejet violent conséquence de l’agression de l’endothélium du donneur par des anticorps préformés chez le receveur. Cette situation a rapidement été évitée par le respect de la compatibilité ABO et par la procédure du cross-match. Passé cette étape, est apparue la problématique du rejet cellulaire, dont a été victime le petit Marius greffés avec le rein de sa mère à la Noël 1952, dont l’incidence a peu à peu diminué à la suite de l’introduction des inhibiteurs de la calcineurine puis des traitements d’induction à partir des années 80. Puis les anticorps ont fait leur retour à partir des années 2000, mais cette fois à distance de la greffe, avec la description des anticorps anti-HLA du donneur, les fameux DSA, et de leur conséquences à savoir l’apparition d’une inflammation de la microcirculation (glomérulite et capillarite péritubulaire) et d’une activation du complément détectée par le marquage du C4d en particulier au niveau des capillaires péritubulaires, le tout concourant à un rejet médié par les anticorps (AMR) avec au long cours la survenue d’une glomérulopathie d’allogreffe concourant à la perte du greffon. La description des AMR a ensuite été précisée avec la description de formes dites indépendantes de l’activation du complément, dans lesquelles on observe, en présence de DSA, une inflammation de la microcirculation mais pas marquage par le C4d (Banff 2013) et inversement des formes où l’inflammation de la microcirculation est associée à un marquage par le C4d mais où les DSA sont indétectables (Banff 2017). Alors que ce panel semblait représenter l’ensemble des situations cliniques auxquelles nous sommes confrontés, il a souligné la présence d’un « trou dans la raquette », les situations de micro-inflammation de la circulation dites isolées, c’est-à-dire sans DSA ni marquage par le C4d. Il est alors apparu d’une part que cette situation baptisée MVI DSA-C4d- n’était pas si rare, et d’autres part qu’elle semblait associée à une perte du greffon, moindre que dans le cas d’un rejet « triple positif » (MVI + DSA + C4d) mais d’un niveau comparable au rejet dit C4d négatif (MVI+ DSA+ C4d -). C’est l’équipe de Lyon avec Olivier Thaunat qui a le premier mis le doigt sur cette problématique et également proposé un mécanisme physiopathologique, à savoir le « missing self » des cellules NK du receveur vis-à-vis de l’endothélium du donneur. En effet, l’activation des cellules NK fait intervenir des récepteurs activateurs et inhibiteurs. Ces derniers les KIRs, pour un individu donné, ont comme ligands ses molécules du HLA-I, ce qui garantit une tolérance de ces cellules NK vis-à-vis du soi. En cas de mismatch de classe I entre donneur et receveur (c’est le « missing self ») ce mécanisme peut être mis à mal, entraînant une activation des cellules NK du receveur contre l’endothélium du donneur, ce qui pourrait être un des mécanismes dominant des situations où l’on observe un MVI+ DSA-C4d-. Cette nouvelle entité a été reconnue par la conférence de Banff 2022 avec les précautions d’usage quant à son mécanisme, le terme de rejet ne lui étant pas accolé pour le moment. L’étude publiée tout récemment dans le NEJM est importante puisqu’elle a confirmé sur un nombre très élevé de biopsies (plus de 16 000), à travers de très nombreux centres, que ce pattern est assez fréquent (11,6 % de l’ensemble des rejets même s’il n’est pas considéré comme tel) et est associé à un pronostic défavorable, intermédiaire en comparaison des AMR. Il s’agit donc d’une confirmation, que la reconnaissance à part entière de ce pattern de MVI+DSA-C4d- dans la classification de Banff de 2022 était indispensable, d’une part, pour que les cliniciens identifient ces patients à risque de perte du greffon et, d’autre part, que les chercheurs intensifient leurs efforts de compréhension des mécanismes qui le sous-tende et à terme proposent des stratégies pour le prévenir et/ou le traiter.