Critères de jugement composites hiérarchisés dans les essais cliniques en néphrologie : vers des essais plus petits et plus pertinents ?

Une façon d’augmenter l’incidence de l’événement étudié est de définir un critère de jugement composite (CJC) tel que « progression de la MRC » qui est défini dans certaines études(1) comme la survenue de l’événement « nécessité de mise en dialyse OU nécessité de transplantation rénale préemptive OU survenue d’un DFG < 15 mL/min/1,73 m2 OU diminution du DFG de plus de 50 % OU décès de cause rénale ». Ainsi, le fait d’avoir un critère de jugement qui peut survenir selon 5 modalités augmente les chances qu’il soit observé au cours du suivi. Néanmoins, l’utilisation de CJC n’empêche pas de devoir recruter un grand nombre de patients et d’avoir un suivi long au sein des essais cliniques afin de minimiser les risques de première et deuxième espèce. Par ailleurs, l’utilisation de critères composites est critiquable. En effet, si l’on reprend l’exemple du CJC précédent, mise en dialyse et déclin du DFG de 84 à 41 mL/min/1,73 m2 (soit > 50 %) sont deux événements considérés tous deux aussi pertinents l’un que l’autre, ce qui n’est pas le cas en pratique clinique. D’un point de vue statistique par ailleurs, un patient qui perd > 50 % de son DFG en 8 mois est considéré comme plus grave qu’un patient qui nécessite une mise en dialyse en 10 mois, ce qui n’est également pas non plus cliniquement pertinent. Une façon de pallier ce risque est de quantifier une mesure constamment présente au cours du suivi chez tous les participants et de comparer l’évolution de cette mesure dans les deux bras de traitement. Les paramètres quantifiés doivent alors être fortement associés à l’événement d’intérêt, et l’on parle alors de critères d’évaluation intermédiaires. Les critères intermédiaires les plus couramment utilisés en néphrologie sont la pente du DFG et l’évolution de la protéinurie. Toutefois, ces mesures ne sont pas toujours étroitement associées aux critères plus robustes qu’elles sont censées refléter(2). Il est à ce titre possible d’avoir un déclin accéléré du DFG pendant 1 an avant d’observer une stabilisation pérenne chez un patient qui n’ira au final pas en dialyse malgré un déclin initial. Ainsi, un compromis entre événements cliniques pertinents mais inconstants, et évolution de critères intermédiaires disponibles mais imparfaitement corrélés au devenir clinique, peut être intéressant pour les futurs essais en néphrologie.   Une méthode prometteuse utilisant un critère de jugement composite hiérarchisé… L’étude présentée ici(3) propose et valide un critère de jugement composite hiérarchisé (CJCH) où la totalité des patients sont analysés avec une priorisation des événements du plus au moins important. Le CJCH est défini par les auteurs de la façon suivante : 1) mortalité toutes causes, 2) survenue d’une insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse ou la transplantation, 3) survenue d’une insuffisance rénale chronique avec DFG < 15 mL/min/1,73 m2 , 4) perte de 57 % de DFG, 5) perte de 50 % de DFG, 6) perte de 40 % de DFG et 7) analyse de la pente de DFG. Concernant la méthode d’analyse des CJCH, celle-ci est relativement récente, pour l’heure principalement utilisée en cardiologie, et se fait de la façon suivante : les patients sont classés au sein de groupes d’événements en fonction du plus haut événement qu’ils ont présenté selon la hiérarchie prédéfinie. Un patient qui a perdu 57 % de son DFG, qui a par la suite été dialysé et qui finalement décède sera inclus dans le groupe des patients décédés. Un patient qui sera dialysé après une perte de 40, 50 puis 57 % de son DFG sera inclus dans le groupe des patients dialysés, etc. Le délai entre la randomisation et la survenue de chaque événement est colligé chez tous les patients. Par la suite, chaque patient au sein d’un bras de traitement est comparé à tous les autres patients de l’autre bras de l’essai selon la méthode de comparaison paire par paire généralisée (figure). Une fois toutes les comparaisons effectuées, on obtient un nombre de victoires (wins) du traitement 1 sur le traitement 2, un nombre de défaites (losses) du traitement 1 sur le traitement 2 et un nombre d’égalités (ties) entre les traitements 1 et deux. L’ensemble permet d’apprécier le taux de victoires du traitement 1 (win ratio = nombre de victoires/nombre de défaites) ou la cote de victoire conférée par le traitement 1(win odds = [(nombre de victoires + 0,5 x nombre d’égalités)/(nombre de défaites + 0,5 x nombre d’égalités)]), ce dernier étant préférable car prenant en compte le nombre d’égalités lorsqu’il y en a et est égal au win ratio lorsqu’il n’y en a pas. Ultimement, chez les patients n’ayant présenté aucun événement comme la mort, la mise en dialyse, la transplantation ou la diminution du DFG en deçà d’un certain seuil, seules les pentes de DFG sont comparées. Figure. Figure explicative de la méthode d’analyse paire par paire généralisée (general pairwise comparison) des critères de jugement composites hiérarchisés (à gauche) et exemple d’analyse dans les 2 premières strates d’événements (à droite). Les patients sont présentés par groupes d’événements selon l’événement de la plus haute importance qu’ils ont présenté.   Ainsi, cette méthode permet d’analyser tous les patients inclus dans l’étude et donc de capturer l’effet du traitement chez tous les patients en priorisant l’événement définit comme le plus important (ici, la mort quelle qu’en soit sa cause), même chez les patients ayant présentés plusieurs événements d’intérêt de manière successive, et même chez ceux n’ayant pas présenté d’événement en analysant simplement leur pente de DFG. Afin de montrer que cette méthode produit des estimations similaires de l’effet du traitement par rapport à la méthode la plus couramment utilisée, les auteurs vont comparer l’effet du traitement exprimé par le win odds (WO) selon l’analyse hiérarchisée avec le hazard ratio (HR) obtenu suite à la modélisation de l’effet du traitement par un modèle de Cox. Les chercheurs vont ainsi comparer les WO et HR en faisant l’analyse post hoc de 7 essais cliniques majeurs en néphrologie dont DAPA-CKD, CREDENCE ou FIDELIO-CKD pour les plus récents. Une bonne anti-corrélation est retrouvée entre WO et HR (plus le WO est élevé, plus le HR est bas et inversement), sans que les conclusions des essais cliniques soient changées par la modalité d’analyse. Une modification importante de l’intervalle de confiance est toutefois visible dans l’expression de l’effet du traitement puisque cet effet est évalué chez chaque patient dans l’analyse, tous ayant soit présenté soit au moins un événement binaire, soit une pente de DFG calculable. Les auteurs terminent l’article en refaisant le calcul du nombre de sujets nécessaires des 7 essais cliniques étudiés en comparant l’approche conventionnelle (utilisation d’un CJC simple) et l’approche utilisant leur CJCH, montrant une réduction importante du nombre de sujets nécessaires lorsque le CJCH est utilisé. Cette méthodologie prometteuse est possiblement amenée à se développer en néphrologie comme elle l’a fait en cardiologie. Toutefois, en incluant des événements cliniquement moins « durs » dans l’analyse, il conviendra de continuer d’observer le bénéfice du traitement dans chaque strate d’événement et de vérifier que l’effet global du traitement n’est pas porté par les événements « mineurs » ou des changements biologiques imparfaitement corrélés aux événements cliniques. Ceci s’est avéré être le cas dans plusieurs essais cliniques en cardiologie où, malgré un effet global en faveur de l’intervention thérapeutique, cet effet était principalement porté par les composants « bas » du critère hiérarchisé qui ne reflétait possiblement qu’un effet placebo(4,5). Ce travail est donc le premier à définir un CJCH pour les essais en néphrologie. D’autres CJCH peuvent être imaginés et notamment en collaboration avec les patients, l’approche « patient-centrée » étant régulièrement mise en avant par les partisans de cette approche méthodologique. À titre d’exemple, un essai clinique chez les patients transplantés âgés de plus 80 ans pourrait proposer d’utiliser un CJCH mettant la perte du greffon en 1, la survenue d’une toxicité amputant fortement l’autonomie en 2 et le décès en 3, là où un essai clinique chez des patients jeunes établirait un ordre différent avec en 1 le décès, en 2 la perte de greffon et en 3 la toxicité. Ainsi, on peut imaginer, à court terme, des essais cliniques où la hiérarchie des événements seraient préalablement définie en collaboration avec les représentants des patients, ou encore, une ré-analyse des essais cliniques déjà publiés en hiérarchisant différemment les événements d’intérêts. Toutefois et contrairement à l’expression de l’effet d’une thérapeutique par utilisation d’un modèle de Cox fournissant un hazard ratio facilement interprétable (réduction du risque de présenter un événement), l’utilisation raisonnée de CJCH présuppose d’analyser le bénéfice du traitement par groupe d’événement en plus de son effet global.   En conclusion L’analyse par CJCH présente des avantages (flexibilité dans la définition des événements, réduction du nombre de patients à inclure dans les essais, priorisation de l’événement de la plus haute importance chez des patients ayant présentés plusieurs événements successifs) mais aussi des inconvénients notables. En particulier, elle produit une appréciation moins aisément interprétable du bénéfice de l’intervention et s’apparente, d’une certaine manière, à l’inclusion des critères de jugement secondaires dans l’analyse du critère de jugement principal, ceci pouvant conduire à la surestimation du bénéfice clinique du traitement.